Brekov patrí k najstarším hradom na hornom Zemplíne. Vznikol v 2. polovici 13. storočia (možno nájst údaj 1295 - 1307) na mieste slovanského opevneného hradiska, aby spolu so susedným Jasenovským hradom chránil uhorsko - poľskú cestu.
Do roku 1317 patril Brekov Pethényovcom. Humenský zemepán Peter Pethény sa v tomto roku zúčastnil tzv. Zemplínskeho povstania proti kráľovi Karolovi Róbertovi, ktoré sa odohralo pod Bačkovským hradom. Kráľ po zlikvidovaní vzbury zhabal majetky povstalcov a daroval ich zemepanskej rodine Drugethovcov, ktorá sa stala majiteľom Humenného a všetkých majetkov patriacich pod humenské panstvo, vrátane hradu Brekov.
Počas panovania Drugethovcov boli vykonané mnohé prestavby a aj rozšírenia hradu. K pôvodnému jadru na najvyššej časti brala bol pristavaný palác a na východnom výbežku skaly zriadená hradná kaplnka. Na nižšie položenej plošine vzniklo prvé predhradie so vstupnou bránou.
V 15. storočí hral Brekov dôležitú úlohu vo vnútropolitických bojoch a v bojoch kráľa Mateja Korvína proti poľskému kráľovi Kazimírovi. Podľa historických správ kráľ Matej v roku 1473 a 1474 na Brekovskom hrade zimoval. V roku 1488 bol Brekov pod správou Zápoľských. Ako kastelán sa spomína Štefan Zápolský, ktorý ako kapitán severovýchodných krajov Slovenska vyhnal posledné zvyšky poľského vojska. Postaral sa o zdokonalenie brekovského opevnenia. Odstránil východný múr predhradia a nádvorie rozšíril až po okraj skalnej plošiny, kde vybudoval obrannú vežu. Zároveň posilnil ochranu vstupnej brány podkovovitou baštou a k jadru horného hradu na západnej pristaval novú budovu (pravdepodobne mala obytnú funkciu).
Po bitke pri Moháči, kde zahynul bezdetný kráľ Ľudovít II. Jagelonský, nastal boj o uhorský trón medzi synom Štefana Zápoľského, Jánom Zápoľským, a Ferdinandom Habsburským. Vtedajší majiteľ Brekova Štefan Drugeth, ktorého matka bola nevlastnou sestrou Jána Zápoľského, sa stal oporou Zápoľského vojsk v Zemplíne, čo sa mu stalo takmer osudným. V roku 1558 zmenil hrad skoro na ruinu kapitán Ferdinandových vojsk, Imrich Telekeši. Neskorší majiteľ, Mikuláš Drugeth, hrad obnovil a rozšíril o druhé predhradie s mohutnou vstupnou vežou.
V roku 1613 sedmohradská šľachta zvolila za sedmohradské knieža Gabriela Betlena namiesto cisárskym dvorom podporovaného Juraja Drugetha. Betlen začiatkom septembra 1619 rozpútal protihabsburský odboj. Jeden z veliteľov povstaleckého zboru, Juraj I. Rákoci, sa odhodlal Drugetha zajať. Ten však na východnom Slovensku zhromaždil okolo seba kozákov a napadol Rákociho neďaleko Brekova. Bitku vyhral a utiahol sa do Poľska, kde nasledujúci rok zomrel. Betlenom zvolaný snem zhabal jeho majetok, vrátane Brekovského hradu.
V roku 1624 sa dostal Brekov do vlastníctva muránskeho hradného pána Juraja Séčiho ako odmena za priklonenie sa na stranu povstalcov. O rok neskôr Séči na Brekove zomrel - vraj ho zabili vlastní sluhovia. Vdova Mária Drugethová vrátila hrad svojmu rodu.
Drugethovci boli v čase stavovských povstaní na strane panovníka, čo bolo príčinou, že v roku 1644 Juraj Rákoci hrad napadol, dobyl a dal zbúrať. Koncom 17. storočia sa hradu zmocnilo vojsko Imricha Tököliho, ktorý v poslednej fáze vzbury v roku 1684 Brekov rozrumil a odvtedy hrad pustol. I keď niektoré priestory boli obývané ešte v roku 1698, ale od začiatku 18. storočia hrad definitívne upadá.