Na mieste štyroch obcí: Lék, Gúgh, Györög a Nyárhíd, ktoré zničili Turci, postavili po roku 1545-1546 pevnosť s navezenými valmi a drevenými palisádami. Podnetom na jej stavbu sa stalo obsadenie Ostrihomu Turkami. V okolí pevnosti začalo vznikať mesto Nové zámky, ktoré sa prvý krát spomína v roku 1556. Avšak už v rokoch 1576-1580 namiesto spustnutého opevnenia vznikla v močaristom teréne západne od prvej pevnosti nová moderná renesančná pevnosť. Projektovali ju talianski architekti Ottavio a Giulio Baldigarovci. Realizovali teóriu pevnostných miest s mnohouholníkovým opevnením s pravouhlou sieťou ulíc a s centrálnym námestím. Pevnosť v Nových Zámkoch mala pravidelný šestuholníkový pôdorys s mohutnými bastiónmi pre delostrelectvo. Až dodnes určuje obvod bývalej pevnosti pôdorys vnútorného mesta. Vojenský dozor nad stavbou pevnosti mal šľachtic Fridrich Žerotín (po ňom je pomenovaná jedna z bášt).
Pevnosť mala za úlohu zabrániť postupu tureckej armády po ľavom brehu Dunaja k Viedni. Bola obohnaná širokou vodnou priekopou napojenou vodou z rieky Nitry. Stavba bola pomerne nákladná, lebo sa v nej rozkladalo mesto. Na jej postavenie prispeli aj moravské stavy (preto sa jedna z bášt volala Českou). Nové Zámky sa tak stali centrom protitureckej obrany na západnom Slovensku v 16. a na začiatku 17. storočia. Po úplnom dobudovaní boli považované za jednu z najlepších pevností Rakúsko-Uhorska. Svedčí o tom aj desať tureckých útokov, ktoré pevnosť prežila za 50 rokov.
Počas pätnásťročnej vojny spustošili Nové Zámky a okolie krymskí Tatári a vojská veľkovezíra Ibrahima pašu. Napokon sa novozámocká pevnosť stala cieľom výpravy tureckej armády na čele s veľkovezírom pašom Ahmedom Köprülüom. V tom období bol správou pevnosti poverený gróf Adam Forgách. 15. augusta 1663 Ahmen Köprülü obkľúčil pevnosť a 24. septembra ju dobil. Nové Zámky vyhlásil za centrum novej provincie s úmyslom obsadiť väčšie územie. Nové Zámky sa stali tureckou základňou pre nájazdy, najmä na Považie. Prvým miestodržiteľom sa stal Kurd Mehmed. Krátko po jeho smrti sa stal novým miestodržiteľom paša Sary Hüsejin. Nové Zámky boli pod tureckou nadvládou od roku 1663 do 1685. Turci sa snažili zabezpečiť si príjmy z platenia daní a naturálnych dávok od poddaného obyvateľstva. Mesto aj okolie pod tureckou nadvládou veľmi trpelo. Až 7. júla 1685 začal Karol Lotrinský s plukovníkom Jeisslerom vojenské akcie proti Novým Zámkom. Obkľúčili mesto a začiatkom augusta 1685, ked veľkovezír paša Ibrahim obliehal Ostrihom, nastala vhodná doba na útok. Sústredili sa na ostreľovanie bášt a vnútornej pevnosti. Pri tom vyhorel sklad potravín a františkánsky kostol. 19. augusta 1685 prenikli cisárske vojská do mesta a vyvraždili tureckých vojakov. Po 22 rokoch bolo mesto oslobodené spod tureckej nadvlády. Dobytie Nových Zámkov sa stalo významnou udalosťou v celej Európe.
Mesto a pevnosť ešte zohrali vojenskú úlohu začiatkom 18. storočia v protihabsburskom povstaní. V súvislosti s povstaním Františka Rákocziho II. v roku 1703 bola na Hlavnom námestí vykonaná poprava. Adam Javorka, poručík novozámockej pevnosti preoblečený za žobráka zajal generála Ladislava Očkaya, ktorý zradil kurucov. Vojenský súd generála odsúdil a 3. januára 1710 bol popravený.
Pevnosť posledný raz opravovali v roku 1705 pod dozorom vojvodu Bercsényiho (vojvoda Františka Rákocziho II.) s obrovskými nákladmi 3 000 000 zlatých. Na príkaz Karola III. v rokoch 1724-1725 bašty zbúrali a vyrovnali terén. Tým sa skončila jej strategicko-historická úloha.